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    新的抗癌蛋白藥LPTS-TAT

    發(fā)布時(shí)間: 2012-07-17  點(diǎn)擊次數(shù): 2310次

      LPTS(328個(gè)氨基酸)與端粒酶催化亞基直接結(jié)合,抑制端粒酶的活性,是目前發(fā)現(xiàn)的人體內(nèi)*的天然的端粒酶抑制劑。LPTS長(zhǎng)片段(197個(gè)氨基酸)與跨膜蛋白TAT的融合蛋白(LPTS-TAT)對(duì)端粒酶(IC50≈0.5µM)和多種癌細(xì)胞(IC50≈100nM)具有很強(qiáng)的抑制作用。通過(guò)尾靜脈注射,該融合蛋白地劑量依賴(lài)性地抑制裸鼠腫瘤的生長(zhǎng)(ED50≈5mg/Kg),且富集于腫瘤長(zhǎng)達(dá)72小時(shí)。該融合蛋白急性毒性劑量幾乎為有效劑量的35倍,在有效劑量?jī)?nèi),該融合蛋白對(duì)小鼠的肝腎功能及造血功能沒(méi)有毒害。這些數(shù)據(jù)都證明了該融合蛋白的抑瘤作用、安全性和良好的藥代動(dòng)力學(xué)表現(xiàn)。我們鑒定了LPTSzui短的功能性片段(39個(gè)氨基酸),相較于LPTS長(zhǎng)片段和LPTS全長(zhǎng),其體外抑制端粒酶活性更強(qiáng)(IC50≈30 nM)。LPTS-TAT的生產(chǎn)工藝可實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化。端粒酶抑制劑具有很多優(yōu)勢(shì)。首先,90%的腫瘤組織高表達(dá)端粒酶,因此,端粒酶抑制劑可被用于各種類(lèi)型腫瘤的治療。其次,某些正常組織(如正常的干細(xì)胞等)僅瞬時(shí)表達(dá)端粒酶,且正常的干細(xì)胞的端粒長(zhǎng)度平均為10kb,癌細(xì)胞的端粒長(zhǎng)度平均僅為3kb,因此,端粒酶抑制劑在治療劑量?jī)?nèi)對(duì)正常細(xì)胞沒(méi)有毒性。zui后,研究表明腫瘤耐藥一定程度是由腫瘤干細(xì)胞引起的,而目前還沒(méi)有針對(duì)腫瘤干細(xì)胞的藥物。 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已證明,端粒酶抑制劑對(duì)腫瘤干細(xì)胞有很強(qiáng)的殺傷作用,因此端粒酶抑制劑可能是解決腫瘤耐藥這個(gè)世界難題的新策略。 盡管上有一些藥廠在開(kāi)發(fā)端粒酶的抑制劑,但至今還沒(méi)有成功的例子。目前Geron 公司正在開(kāi)發(fā)的端粒酶抑制劑寡核苷酸聚合物GRN163L 已經(jīng)在美國(guó)進(jìn)入二期臨床試驗(yàn),用于治療包括實(shí)體瘤和血液腫瘤的多種癌癥。相較于GRN163L,新端粒酶抑制劑LPTS-TAT擁有更強(qiáng)的端粒酶抑制活性和體內(nèi)體外抑制腫瘤的活性。

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